Аспирин под псевдонимом
Взаимозаменяемость лекарств нуждается в более четком и прозрачном регулировании

В Российской Федерации зарегистрировано более 17 000 лекарств. Подавляющее большинство из них - препараты-дженерики, или воспроизведенные лекарственные средства.

В ряде стран с развитой системой контроля качества, эффективности и безопасности ЛС, число дженериков инновационного препарата в большинстве случаев не превышает 4-5. В России же отдельные оригинальные препараты имеют значительное количество зарегистрированных копий. Так, оригинальный противовоспалительный препарат вольтарен (действующее вещество - диклофенак натрия) имеет более 200 дженериков. Популярный кардиоваскулярный препарат эналаприл - около 150. У нас зарегистрировано около 100 дженериков нифедипина, атенолола и ципрофлоксацина, около 50 - нитроглицерина, аспирина и парацетамола, а число комбинированных дженериков двух последних лекарств превышает 300!

Можно ли все эти препараты-копии считать полностью эквивалентными оригинальным средствам? Для доказательства эквивалентности дженерика оригинальному средству проводят исследования его фармацевтической и биологической эквивалентности. Чтобы доказать его фармацевтическую эквивалентность, сравнивают компоненты, которые входят в данную лекарственную форму по сравнению с оригинальным препаратом, - как основное действующее вещество, так и вспомогательные. Под биологической эквивалентностью чаще всего понимают фармакокинетическую эквивалентность (какой концентрации за какое время он достигает и пр.). Исследования биоэквивалентности проводят на ограниченном контингенте здоровых добровольцев (на Западе, как правило, от 24 до 30, в России достаточной считается группа в 18 человек). Однако тут возникают две проблемы. Первая - далеко не все препараты, особенно обладающие токсичностью, как, например, противоопухолевые средства, можно проверять на здоровых людях, нанося ущерб их здоровью. Вторая - неясно, может ли терапия препаратами-дженериками обеспечить тот же результат в лечении больных, что и оригинальные препараты.

На практике различия могут быть существенными. Так, фармакокинетика препарата у здоровых добровольцев и реальных больных может отличаться. Кроме того, на них чаще всего изучается действие разовых доз, а при регулярном применении параметры фармакокинетики у некоторых препаратов могут существенно меняться. Наконец, при изучении биоэквивалентности не всегда изучается влияние вспомогательных веществ (наполнителей и примесей), содержание которых может быть разным в оригинальном препарате и дженерике, а они могут обладать собственной активностью или токсичностью. Поэтому в большинстве стран с развитой фармотраслью, как правило, проводят и исследования терапевтической эквивалентности.

Обеспечить реальную терапевтическую эквивалентность оригиналов и копий должны существующие правила регистрации дженериков. В России фармакокинетические исследования применяются лишь в единичных случаях. Еще реже изучается терапевтическая взаимозаменяемость. Проведенные в разных странах исследования свидетельствуют о том, что в принципе существуют дженерики с доказанной клинической эквивалентностью оригинальным препаратам, однако далеко не все они являются таковыми. Компания прежде всего должна определить, присутствует ли на рынке ее страны инновационный препарат и, если он есть, использовать его в качестве препарата сравнения. Если же такового нет, то выбирают препарат из специального перечня сравнения ВОЗ , зарегистрированный в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств и приобретенный на ее фармрынке, или широко распространенный, зарегистрированный к медицинскому применению в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств воспроизведенный препарат с достоверными данными о его эффективности и безопасности. FDA выпускает регулярно обновляемый документ "Лекарства, получившие разрешение на маркетинг, с оценками терапевтической эквивалентности" ("Оранжевая книга"). В списке представлены референтные препараты, с которыми заявители должны сравнивать свои продукты при помощи исследований биоэквивалентности. Проблемы взаимозаменяемости брендов и дженериков вновь выходят на первый план, вызывая многочисленные дискуссии. В Российской Федерации какого-либо списка референтных препаратов для установления взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств пока не существует. Очевидно, что его создание необходимо, если мы хотим интегрировать российский фармрынок в мировой и гармонизировать нашу нормативную базу с передовыми странами.

точка зрения

Владимир Дорофеев, доктор фармацевтических наук:

- Проблема взаимозаменяемости лекарственных средств имеет как чисто терапевтическую, так и актуальную экономическую подоплеку, поскольку касается замены оригинального препарата на менее дорогостоящий аналог (дженерик) или замены одного дженерика на другой с тем же действующим веществом. Вопрос заключается в том, какие оригинальные препараты и дженерики следует считать взаимозаменяемыми. Одним из понятий, наиболее важных для решения этой проблемы, является терапевтическая эквивалентность. Удобный подход к определению терапевтической эквивалентности предлагает FDА в своей "Оранжевой книге", в которой определены условия терапевтической эквивалентности:

1. Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.
2. Они должны являться фармацевтическими эквивалентами, то есть содержать одинаковые количества одинакового действующего вещества в одной и той же лекарственной форме, предназначенной для одного пути введения; должны соответствовать стандартам по количественному содержанию, чистоте и подлинности.
3. Препараты должны быть биоэквивалентными, то есть в биологических жидкостях (обычно в крови) людей не должно быть различий в концентрации их действующих веществ.
4. Они должны иметь надлежащую маркировку.
5. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями GMP. Действительно, если лекарственные средства производятся не по стандартам GMP, они не могут быть однородными от серии к серии. И это сказывается на всех параметрах препарата: на качестве, эффективности и безопасности. Поэтому доказанная терапевтическая эквивалентность для одной серии не будет означать, что вся продукция в последующем будет соответствовать ее стандартам.

Таким образом, в "Оранжевой книге" для каждого лекарства конкретного производителя в определенной его форме и дозировке приводится соответствующий код терапевтической эквивалентности, который может служить ориентиром при замене одного препарата на другой. При этом их терапевтическую эквивалентность необходимо доказывать для каждого конкретного препарата каждого конкретного производителя и в каждом конкретном случае.
 
-----------------------------
 
Анатолий Новиков, директор по медицине Национальной Дистрибьюторской компании:

Проблема взаимозаменяемости лекарств в последнее время широко обсуждается на разных уровнях государственной власти, а также в среде специалистов. Единого подхода в нашей стране к этой важнейшей проблеме пока не выработано. При этом выбор оптимального с клинической и фармакоэкономической точки зрения лекарственного препарата становится одной из важнейших медицинских и социальных задач. Решение этой проблемы необходимо как врачам, так и чиновникам при закупке лекарств по государственным контрактам. Очевидно, что МНН – не является единственным критерием взаимозаменяемости.

В нашем распоряжении есть детально проработанное законодательство по этому вопросу, которое успешно применяется за рубежом, также существуют и базовые нормы ВОЗ. Речь идет не о слепом копировании чужих правовых норм, а об использовании наиболее эффективных и приемлемых в рамках нашего законодательства. Уверен, что ряд принципиальных положений, закрепленных в документах ВОЗ и FDA США, могли бы стать базовыми и для нас. Эти организации достаточно четко регламентируют понятие и практику взаимозаменяемости лекарственных средств. Например, в США еще в 1980 г. появилась т.н. «Оранжевая книга», которая на протяжении трех десятилетий используется специалистами как ориентир при замене одного препарата другим. Использование врачами кодов терапевтической эквивалентности позволяет найти взаимозаменяемый лекарственный препарат и снизить стоимость лечения.

Существует ряд критериев терапевтической эквивалентности, которые используются в США и которые можно использовать в России. Во-первых, препараты должны быть зарегистрированы как эффективные и безопасные. Во-вторых, препараты должны содержать одинаковые действующие вещества в одной дозе, иметь одинаковую лекарственную форму, должны быть предназначены для одного пути введения и должны соответствовать фармакопейным или другим стандартам по идентичности, чистоте и количественному содержанию. Отметим, что в нашей стране пока отсутствует в завершённом виде единый стандарт качества лекарственных средств – т.н. Государственная фармакопея – к настоящему моменту существует только первая часть, вышедшая ещё в 2008 году. Но это не единственная наша проблема. Нормативная база по проведению исследований биоэквивалентности лекарств появилась только в 2004 году; до сих пор в стране отсутствует список препаратов сравнения. Еще одна глобальная проблема, решением которой власти занимаются в течение последнего десятилетия, это отсутствие соблюдения требований GMP на подавляющем большинстве предприятий России. Без соблюдения этого требования повсеместно мы не сможем говорить о решении проблемы взаимозаменяемости, поскольку именно следование мировым стандартам гарантирует однородность препаратов каждой выпускаемой серии и гарантирует основные параметры лекарства: качество, безопасность, эффективность.

Большинство специалистов придерживаются мнения, что при рассмотрении вопросов взаимозаменяемости следует исходить из установки, что воспроизведенные лекарственные средства и препарат сравнения не являются терапевтически эквивалентными, а значит, не являются взаимозаменяемыми, пока это не доказано в прямых сравнительных исследованиях. Это представляется правильным. Нельзя механически переносить данные исследований по эффективности и безопасности оригинального препарата на воспроизведенный препарат. Потому терапевтическую эквивалентность дженериков необходимо доказывать для каждого препарата каждого фармпроизводителя.

Отметим, что в настоящее время существует ряд глобальных проблем, связанных с качеством производимых лекарств и отсутствием тотального выполнения стандартов GMP, с отсутствием доказательной базы по биоэквивалентности для зарегистрированных дженериков. Первые шаги, которые необходимо сделать - повысить требования к регистрации лекарств, внести поправки в закон «Об обращении лекарственных средств», а также использовать наиболее эффективные и приемлемые в рамках нашего законодательства нормы зарубежного и международного права.